|
Makale Özeti:
|
The risk of type 1 diabetes mellitus(DM1) depends in the first place on the presence of predetermining HLA DR haplotypes, DQ genes, and specific autoantibodies.
Aim. Prospective observation of DM1 risk groups (healthy sibs of DM patients) for the elucidation of the role of genetic and autoimmune abnormalities in the
development of DM1.
Materials and methods. Predetermining and protective haplotypes (HLA-DRBI, DQ genes) in combination with immunological markers (autoantibodies
to cytoplasmic structures of beta-cells(ICA), anti-insulin autoantibodies(IAA), anti-glutamate decarboxylase autoantibodies(GAD)) were studied in healthy
sibs of mean age 11.9±5.8 years selected from 143 discordant families of patients with DM1. In addition, a random sample of 599 DM1 patients (mean age
7.5±6.2 years) was enrolled for molecular genetic studies(HLA-DRBI-DG genes). The control group comprised 200 subjects.
Results. DQAI*0501-DQB1+0201 (DQ2) and DQAI*0301-DQBI*0302 (DG8) haplotype heterozygosity creating the highest risk of DM1, the healthy sibs
were divided into 3 risk groups. The high risk group 1 (DQ2/DQ8) included 23 (13.5%) subjects, moderate risk group 2 (DQ2/X, DQ8/X) 85 (59.7%), and
low risk group 3 (X/X; X – any haplotype besides DQ2, DQ8) 63 (36.8%). The frequency of autoantibodies (AB) of 2 or 3 species in group 1 was higher than
in groups 2 and 3 (26.1, 14.1, 11.1% respectively, p>0.05; 8.7, 2.4, 0%, p<0.05). A single AB species also occurred more frequently in group 1 than in groups
2 and 3 (52.1, 27.6, 26.2%). GAD were more frequent in DQ2/DQ8 group compared with groups 2 and 3 (65, 37.9, 18% respectively, p<0.05). The same is
true of IAA (19, 12.9, 3,7%, p1.3<0.05).There was no significant difference in the ICA occurrence between the groups. Manifestation of DM1 during the 11-
year observation period was documented in 11 (6.4%)subjects, in agreement with the DM1 risk estimatesfor healthy sibs obtained in early population studies.
The disease was diagnosed in 8.7% of the sibs in group 1, 8.0% in group 2, and 3.3% in group 3. 82% of the new patients expressed high-risk haplotypes
(DQ2/DQ8 genotype occurred in 18.2%, DQ2/Xand DQ8Xin 63.6% cases, and only18.2% patients had no predisposing haplotypes). 73% of the newpatients
were AB-positive and 27% AB-negative. Sibs from group 1 were AB-negative 1–5 years before manifestation of DM1 when 85.7% and 100% of the sibs from
groups 2 and 3wereAB-positive. ICAwere detected in 16.7%,GAD in 66.6%, andCAD+ICAin 16.7% of the casesin group 2; ICAatsignificant titers occurredin 100% of the cases in group 3. The absence of AB in the newly diseased sibs from groups 1 and 2 can be accounted for by the wave-like character of the autoimmune
process or the destruction of most beta-cells(decrease in antigenic determinants responsible for immune reactions on their surface).
Conclusion. The study confirmed that the presence of DQ2,DQ8 haplotypes in healthy sibs increases the risk of DM1 while their absence do not reliably
guarantee protection from the disease.
|
|
Alternatif Dilde Özet:
|
Риск развития сахарного диабета 1 типа (СД1) определяется главным образом носительством предрасполагающих гаплотипов HLA-DR
и DQ-генов и наличием специфических аутоантител.
Цель.Проспективное наблюдение групп риска по развитию СД1 (здоровые сибсы больных СД1) для выявления роли генетических и аутоиммунных
нарушений в развитии заболевания.
Материалы и методы.В 143 дискордантных семьях больных СД1 у здоровых сибсов (n=171 чел., средний возраст - 11,9±5,8 лет) проведено ис-
следование предрасполагающих и протективных гаплотипов (HLA-DRB1,DQ-генов) в комбинации с иммунологическими маркерами (ICA -
аутоантитела к цитоплазматическим структурам β-клеток, IAA - аутоантитела к инсулину, GAD - аутоантитела к глутаматдекарбок-
силазе). Молекулярно-генетические исследования (изучение HLA-DRB1,DQ-генов) проведены у 599 больных СД1 случайной выборки (средний воз-
раст - 7,5±6,2 лет). Контрольную группу составили 200 человек.
Результаты.Учитывая, что гетерозиготность по гаплотипам DQA1*0501-DQB1*0201 (DQ2) и DQA1*0301-DQB1*0302 (DQ8) обусловливает
наиболее высокий риск развития СД1, в ходе проводимых исследований среди здоровых сибсов были выделены 3 группы риска. Группа высокого ге-
нетического риска (DQ2/DQ8) составила 13,5% (n=23), среднего риска (DQ2/Х, DQ8/Х) - 59,7% (n=85) и низкого риска (Х/Х) - 36,8% (n=63),
где Х - любой гаплотип, кроме DQ2;DQ8. В группе высокого риска частота встречаемости 2 и 3 видов а/т была выше, чем в группе среднего
и низкого риска (26,1%, 14,1%, 11,1% соответственно, p>0,05; 8,7%, 2,4%, 0% соответственно; p<0,05). Один вид антител также чаще
встречался в группе высокого риска по сравнению с другими двумя (52,1%, 27,6%, 26,2% соответственно). При этом GAD достоверно чаще
определялись в группе с генотипом DQ2/DQ8 по сравнению с группой среднего и низкого генетического риска (65%, 37,9%, 18% соответственно;
p<0,05). Антитела к инсулину, соответственно, выявлялись в 19%, 12,9% и 3,7% случаях (p I-III <0,05). Достоверных различий по распро-
страненности ICA в группах не получено. За 11-летний период наблюдения манифестация СД1 произошла у 11 человек (6,4%), что соответ-
ствует полученному ранее при популяционных исследованиях среднему риску развития заболевания у сибсов. Из группы высокого риска заболели
8,7%, из группы среднего - 8,0% и из группы низкого риска - 3,3% человек. При этом среди заболевших в 82% случаях определялись гаплотипы
высокого риска (генотип DQ2/DQ8 встречался в 18,2%, генотипы DQ2/Х и DQ8/Х - в 63,6% случаях) и только 18,2% обследованных не имели
предрасполагающих гаплотипов. При изучении заболевших отмечено, что у 73% антитела были положительными, у 27% - антитела были
отрицательными. Интересно, что сибсы из группы высокого генетического риска были отрицательными по антителам за 1-5 лет доманифе-
стации, из группы среднего - в 85,7% и из группы низкого риска - в 100% случаев соответственно положительными по антителам. При этом
в группе среднего риска ICA определялись в 16,7%, GAD - в 66,6%, комбинация GAD+ICA - в 16,7% случаях, а в группе низкого риска - в 100%
случаях выявлялись ICA в значимых титрах. Отсутствие антител у заболевших сибсов из групп высокого и среднего генетического риска можно
объяснить волнообразным течением аутоиммунного процесса или уже прошедшим разрушением основной массы β-клеток (уменьшением на их по-
верхности антигенных детерминант, вызывающих иммунологические реакции).
Заключение.Полученные данные еще раз подтвердили, что наличие DQ2, DQ8 гаплотипов у здоровых сибсов прогнозирует высокий риск развития
СД1, однако и отсутствие этих гаплотипов не защищает полностью от развития заболевания.
|